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科學(xué)家揭示一種致癌蛋白的秘密

發(fā)布時間：2023-12-22來源：青島市科技局點擊：返回列表

 

人類蛋白質(zhì)KRAS（藍(lán)色）與其伴侶之一RAF1（黃色）相互作用的三維圖。
圖片來源：西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心

       科技日報北京12月18日電 （記者張夢然）西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心和英國惠康桑格研究所研究人員已全面鑒定了在蛋白質(zhì)KRAS中發(fā)現(xiàn)的變構(gòu)控制位點。這些正是藥物開發(fā)中備受關(guān)注的靶點，新發(fā)現(xiàn)或有助控制癌癥中的這些關(guān)鍵蛋白。18日發(fā)表在《自然》雜志上的這一研究提供了KRAS的第一個完整控制圖譜。

 
　　KRAS存在于十分之一的人類癌癥中，在致命類型的胰腺癌或肺癌中的存在率更高。它被稱為“死星”蛋白，因為它呈球形且缺乏藥物靶向的良好位點。出于這個原因，KRAS自1982年首次被發(fā)現(xiàn)以來，一直被認(rèn)為不可成藥。
 
　　控制KRAS的唯一有效途徑是其變構(gòu)通信系統(tǒng)。這些是通過遙控鎖和鑰匙機(jī)制起作用的分子信號。要控制蛋白質(zhì)，需要一把可打開鎖（活性位點）的鑰匙（化合物或藥物）。蛋白質(zhì)也可能受到位于其表面其他地方的次級鎖（變構(gòu)位點）的影響。當(dāng)分子與變構(gòu)位點結(jié)合時，它會導(dǎo)致蛋白質(zhì)形狀發(fā)生變化，從而改變蛋白質(zhì)的活性或與其他分子結(jié)合的能力，例如改變其主鎖的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。
 
　　此次研究展示的一種新方法，可系統(tǒng)地繪制整個蛋白質(zhì)的變構(gòu)位點。這就像打開一盞燈，可揭示出控制蛋白質(zhì)的多種方法。
 
　　研究人員通過使用深度突變掃描技術(shù)繪制了變構(gòu)位點。它涉及創(chuàng)建超過26000種KRAS蛋白變體，一次只改變一個或兩個構(gòu)建塊（氨基酸）。團(tuán)隊檢查了這些不同的KRAS變體如何與其他6種蛋白質(zhì)結(jié)合，包括那些對KRAS致癌至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。團(tuán)隊再使用人工智能軟件來分析數(shù)據(jù)，檢測異構(gòu)并確定已知和新的治療靶點的位置。
 
　　該技術(shù)表明，KRAS具有比預(yù)期更強(qiáng)的變構(gòu)位點。這些位點的突變抑制了蛋白質(zhì)與其所有3個主要伴侶的結(jié)合，這表明廣泛抑制KRAS的活性是可能的。這些位點的一個子集特別有趣，因為它們位于蛋白質(zhì)表面易于接近的4個不同口袋中，并且代表了未來藥物開發(fā)的有希望的靶點。
 
　　
 
【總編輯圈點】
 
　　變構(gòu)位點通常是藥物開發(fā)的首選。它們可更微妙地改變蛋白質(zhì)的活性，從而微調(diào)其功能。因此與靶向活性位點的藥物相比，靶向變構(gòu)位點的藥物更安全、更有效。此次研究簡單來說，就是提供了有史以來第一個完整物種中任何完整蛋白質(zhì)的變構(gòu)位點圖譜。更重要的是，其證明了使用正確的工具和技術(shù)，還可發(fā)現(xiàn)更多不同的蛋白質(zhì)新漏洞，這些蛋白質(zhì)在歷史上都曾被認(rèn)為是“不可成藥”的。

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