藥品專(zhuān)利期補(bǔ)償制度始于美國(guó)1984年的《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專(zhuān)利保護(hù)期恢復(fù)法案》（又稱(chēng)為“Hatch-Waxman法案”）。在全球范圍來(lái)看，其立法目的主要分為兩類(lèi)。美國(guó)將專(zhuān)利權(quán)視作一種消極排他權(quán)，專(zhuān)利期補(bǔ)償制度用來(lái)對(duì)專(zhuān)利權(quán)人因滿(mǎn)足藥品上市所要求的安全性有效性證據(jù)而開(kāi)展的臨床試驗(yàn)所耗費(fèi)的時(shí)間以及損失的利益進(jìn)行補(bǔ)償[1]，歐洲的補(bǔ)充保護(hù)證書(shū)（SPC）考慮與此類(lèi)似[2]。日本于1987年步美國(guó)后塵立法實(shí)施專(zhuān)利期補(bǔ)償[3]，其將專(zhuān)利權(quán)視作一種積極的權(quán)利，藥品專(zhuān)利權(quán)人在一定時(shí)期內(nèi)無(wú)法實(shí)施專(zhuān)利因而需要對(duì)此進(jìn)行補(bǔ)償。

 

       各國(guó)的補(bǔ)償期計(jì)算方法整體意圖相似，即計(jì)算專(zhuān)利取得后到藥品上市前所耗費(fèi)的時(shí)間，以此為基礎(chǔ)計(jì)算補(bǔ)償時(shí)間，但各個(gè)算法的精細(xì)程度不同，大致分為三種。第一種最粗放的是歐洲的計(jì)算方式，即首個(gè)獲得歐盟成員國(guó)上市日-提交基本專(zhuān)利申請(qǐng)日-5，其中補(bǔ)償期限不得超過(guò)5年，專(zhuān)利剩余有效期不能超過(guò)15年。我國(guó)采用了類(lèi)似的算法，但將專(zhuān)利剩余有效期設(shè)置為了14年。第二種日本的計(jì)算方式為專(zhuān)利授權(quán)公告之日或?qū)?yīng)的藥品開(kāi)展臨床試驗(yàn)之日（以二者較晚者起算）與藥品獲得行政許可之日的時(shí)間間隔-5年，其中補(bǔ)償期限也不得超過(guò)5年，需要三個(gè)變量，與歐洲相比排除掉“專(zhuān)利授權(quán)后但未開(kāi)展臨床試驗(yàn)”的時(shí)間，未規(guī)定最長(zhǎng)的專(zhuān)利剩余有效期。第三種美國(guó)的計(jì)算方式與日本類(lèi)似，但其將“專(zhuān)利授權(quán)后開(kāi)展臨床試驗(yàn)”的時(shí)間做減半處理，但不作減5年處理，也規(guī)定了專(zhuān)利剩余有效期不超過(guò)14年，需要四個(gè)變量。

 

       二、我國(guó)產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

 

       2015年兩辦44號(hào)文顯著改善了藥品監(jiān)管環(huán)境，我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新能力顯著提升，境外已上市產(chǎn)品在我國(guó)上市加速，且國(guó)內(nèi)外合作日益頻繁。

 

        1. 國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新加速，臨床急需藥品仍主要由跨國(guó)企業(yè)滿(mǎn)足

 

        2018年起，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥在歷年獲批新藥中占比逐年攀升，近年來(lái)均超過(guò)30%，2022年達(dá)到38%[4]，標(biāo)志著我國(guó)患者的需求正在逐漸被我國(guó)原創(chuàng)新藥所滿(mǎn)足。然而對(duì)于一些急需藥品如罕見(jiàn)疾病和兒童藥，由于市場(chǎng)激勵(lì)不足，其仍主要由跨國(guó)企業(yè)藥品所滿(mǎn)足。如2022年上市的17種罕見(jiàn)疾病藥品中，國(guó)產(chǎn)藥6個(gè)均為仿制藥，有4個(gè)進(jìn)口專(zhuān)利藥品直接填補(bǔ)臨床空白，是所謂的“高值”藥品[5]。

 

        2. 跨國(guó)企業(yè)藥品境內(nèi)外上市時(shí)間差顯著縮短

 

        2011-2015年，境外已上市藥品在我境內(nèi)外上市時(shí)間差約為6年，而近年來(lái)境內(nèi)外上市時(shí)間差已經(jīng)顯著縮短到3年。2019年起陸續(xù)有進(jìn)口1類(lèi)新藥獲批，至今已批準(zhǔn)8個(gè)。境內(nèi)外上市時(shí)間差的縮短有多方面的原因。第一是我國(guó)整體營(yíng)商環(huán)境顯著改善，成為全球范圍內(nèi)有競(jìng)爭(zhēng)力的醫(yī)藥市場(chǎng)；第二是因?yàn)槲覈?guó)加速落實(shí)ICH E5指導(dǎo)原則，發(fā)布了多項(xiàng)接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的指導(dǎo)原則和審評(píng)規(guī)范，很多藥品僅需要開(kāi)展周期較短的“橋接”試驗(yàn)（約1年左右），一些臨床急需藥品可以免除臨床試驗(yàn)上市。第三是我國(guó)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)能力、管理水平顯著提升，加速落實(shí)ICH E17指導(dǎo)原則，具備了同步開(kāi)展國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的環(huán)境，完成全部臨床試驗(yàn)可能耗時(shí)5年以上。以佩索利單抗為例，其在境內(nèi)外同步開(kāi)展國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)并同步提交上市申請(qǐng)，僅比美國(guó)晚獲批100天。

 

        3. 境內(nèi)外合作日益頻繁

 

       每年在我國(guó)上市的藥品中，具有l(wèi)icense in背景的藥品占據(jù)一定比例，2021年這一比例達(dá)到了33%[6]；我國(guó)企業(yè)license out交易也逐年增長(zhǎng)，這標(biāo)志著我國(guó)創(chuàng)新成果得到國(guó)際認(rèn)可，這也成為這一階段我國(guó)企業(yè)出海的重要路徑，如南京傳奇自主研發(fā)的CAR-T與強(qiáng)生合作，該藥品優(yōu)先選擇了在美國(guó)上市。同時(shí)，境內(nèi)外企業(yè)參股、收購(gòu)、海外上市的情況也逐漸發(fā)生。這將導(dǎo)致一方面，企業(yè)和藥品的主體日益模糊，難以區(qū)分“國(guó)產(chǎn)”還是“進(jìn)口”；另一方面交易的藥品可能是受讓方企業(yè)暫停推進(jìn)的管線(xiàn)，從專(zhuān)利申請(qǐng)到我國(guó)臨床試驗(yàn)申報(bào)可能經(jīng)歷了很長(zhǎng)時(shí)間。

 

        4. 改良型新藥是企業(yè)的重要策略

 

       改良型新藥是指在已知活性成分的基礎(chǔ)上對(duì)結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化的藥品。改良使藥品能夠滿(mǎn)足臨床需求，極大提升藥品價(jià)值。如新增適應(yīng)癥是改良型新藥中的重要類(lèi)型：多適應(yīng)癥是多靶點(diǎn)或免疫檢查點(diǎn)類(lèi)藥品的必然屬性；我國(guó)鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)病用藥和兒童用藥，相關(guān)企業(yè)傾向于通過(guò)“新增適應(yīng)癥”和“老藥新用”布局。新劑型是兒童用藥的突破口，另外很多企業(yè)布局“高端制劑平臺(tái)”以進(jìn)一步優(yōu)化藥品遞送方式達(dá)到更佳的療效和臨床適宜性。復(fù)方制劑是慢性病用藥的重要類(lèi)型。改良型新藥是市場(chǎng)布局的策略。在競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的環(huán)境下，企業(yè)會(huì)選擇優(yōu)先布局小適應(yīng)癥或罕見(jiàn)病適應(yīng)癥上市，再繼續(xù)開(kāi)發(fā)其他適應(yīng)癥的策略以此搶占并逐步擴(kuò)大市場(chǎng)。近年來(lái)“產(chǎn)品跳轉(zhuǎn)”（product hipping）是企業(yè)延續(xù)藥品生命周期獲得持續(xù)收益的重要策略。改良使得藥品在原始藥品到期后繼續(xù)在市場(chǎng)上維持“長(zhǎng)青”狀態(tài)，但這反過(guò)來(lái)會(huì)影響藥品可及性。

 

       與其他國(guó)家相比，我國(guó)改良型新藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)增加了“具有明確的臨床優(yōu)勢(shì)”的條件，但未明確規(guī)定可參考的已上市藥品的數(shù)據(jù)類(lèi)型和方式，因而增加了研發(fā)難度，顯著降低申報(bào)數(shù)量。從近兩年申報(bào)情況來(lái)看，我國(guó)獲批上市的改良型藥品以新劑型和新增適應(yīng)癥為主，新適應(yīng)癥申報(bào)主體通常為原研藥品企業(yè)，新劑型申報(bào)主體為國(guó)內(nèi)企業(yè)，其對(duì)已經(jīng)過(guò)專(zhuān)利期的藥品進(jìn)行改良，申報(bào)同一分子實(shí)體相同劑型的企業(yè)呈現(xiàn)扎堆情況[7]。

 

        三、對(duì)專(zhuān)利期補(bǔ)償資格問(wèn)題的討論

 

        1. 藥品專(zhuān)利期補(bǔ)償?shù)?ldquo;新藥”范圍是“全球新”還是“中國(guó)新”

 

      《專(zhuān)利法》第四十二條第三款中“新藥”究竟指“全球新”還是“中國(guó)新”，也即注冊(cè)分類(lèi)中的化藥5.1類(lèi)和生物藥3.1類(lèi)是否屬于專(zhuān)利期補(bǔ)償?shù)乃幤贩秶?？作者認(rèn)為“新藥”范圍應(yīng)包括任何具有專(zhuān)利的，除“以仿制藥或生物類(lèi)似藥”申報(bào)的藥品。

 

       從立法目的來(lái)看，無(wú)論是“中國(guó)新”還是“全球新”，藥品研發(fā)均為滿(mǎn)足我國(guó)監(jiān)管部門(mén)要求積累證據(jù)而耗費(fèi)了時(shí)間，理應(yīng)給予補(bǔ)償。從產(chǎn)業(yè)角度來(lái)看，目前“中國(guó)新”藥品大多為跨國(guó)企業(yè)研制，而“全球新”藥品大多為國(guó)內(nèi)企業(yè)研制。支持“全球新”的人認(rèn)為，第一，若將資格擴(kuò)大至“中國(guó)新”將主要激勵(lì)跨國(guó)企業(yè)藥品研發(fā)，并延遲仿制藥上市。第二，“中國(guó)新”的藥品在專(zhuān)利申請(qǐng)到我國(guó)上市過(guò)程中存在“不因?yàn)樘峁徳u(píng)審批所需證據(jù)”而消耗的時(shí)間，以此計(jì)算專(zhuān)利將得到更長(zhǎng)的補(bǔ)償，有可能使藥品在我國(guó)專(zhuān)利期長(zhǎng)于其他國(guó)專(zhuān)利期，不利于公平性。作者認(rèn)為，對(duì)于第一個(gè)觀(guān)點(diǎn)，當(dāng)前境內(nèi)外企業(yè)合作頻繁，越來(lái)越難以區(qū)分藥品的國(guó)別屬性；而隨著我國(guó)整體營(yíng)商環(huán)境的優(yōu)化，企業(yè)將在更加早期將我國(guó)納入全球新藥上市第一梯隊(duì)計(jì)劃考慮。對(duì)于第二個(gè)觀(guān)點(diǎn)，誠(chéng)然無(wú)法避免地域差異帶來(lái)的藥品研發(fā)、注冊(cè)各環(huán)節(jié)的時(shí)間差，如license產(chǎn)品或其他境外已上市藥品在我國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)時(shí)間與臨床試驗(yàn)申報(bào)時(shí)間差較長(zhǎng)的情況，進(jìn)而導(dǎo)致的補(bǔ)償不公平性。但這可以在兼顧公平和效率的情況下，通過(guò)以下方法解決：

 

        1）我國(guó)在短期內(nèi)、在不修改算法的前提下，可采取修正算法的方式。從域外實(shí)踐來(lái)看，加拿大[8]采用了與我國(guó)和歐洲類(lèi)似的計(jì)算方法，但在法規(guī)中規(guī)定，藥品在“歐洲、美國(guó)、澳大利亞、瑞士或日本”注冊(cè)之日起1年內(nèi)提交上市申請(qǐng)才可獲得補(bǔ)償。該限制在我國(guó)應(yīng)用時(shí)需要對(duì)參數(shù)進(jìn)行仔細(xì)考量。參數(shù)設(shè)置需要考慮境內(nèi)外上市平均時(shí)間差，以及我國(guó)當(dāng)前“粗獷”算法所帶來(lái)的過(guò)度補(bǔ)償?shù)膯?wèn)題。

 

         2）未來(lái)可以借鑒日本算法，在引入較少變量的情況下將“專(zhuān)利授權(quán)后，臨床試驗(yàn)開(kāi)始前”這段時(shí)間排除在補(bǔ)償范圍外，以此更加精細(xì)計(jì)算補(bǔ)償時(shí)間。例如在我國(guó)開(kāi)展橋接試驗(yàn)或未開(kāi)展臨床試驗(yàn)的企業(yè)將可能因?yàn)樗惴ㄖ?ldquo;減5年”而無(wú)法獲得專(zhuān)利期補(bǔ)償，從而保證藥品可及性。但此算法仍未除外其他“不因?yàn)樘峁徳u(píng)審批所需證據(jù)”而損耗的時(shí)間。例如，藥品在境內(nèi)外同時(shí)結(jié)束國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)后，在我國(guó)申報(bào)上市時(shí)間與首發(fā)上市國(guó)相比仍有一定的延遲，因此也應(yīng)對(duì)算法進(jìn)行修正、將此段時(shí)間排除在專(zhuān)利期補(bǔ)償計(jì)算之外。

 

        2. 改良型新藥是否應(yīng)該補(bǔ)償以及如何補(bǔ)償？

 

      《專(zhuān)利法實(shí)施細(xì)則修改建議（征求意見(jiàn)稿）》和《專(zhuān)利審查指南修改草案（再次征求意見(jiàn)稿）》中將改良型新藥獲得藥品專(zhuān)利期補(bǔ)償資格限制在2.1類(lèi)的一些類(lèi)別和2.4類(lèi)藥品。本文認(rèn)為，首先從立法目的出發(fā)同樣不應(yīng)該排除任何改良型新藥獲得專(zhuān)利期補(bǔ)償?shù)馁Y格。另外從產(chǎn)業(yè)角度來(lái)看，改良型新藥缺乏足夠的專(zhuān)利或足夠長(zhǎng)的專(zhuān)利期保護(hù)，不利于激勵(lì)企業(yè)開(kāi)發(fā)改良型新藥。改良型新藥整體研發(fā)難度增大使得臨床試驗(yàn)周期較長(zhǎng)，將減損剩余專(zhuān)利期。例如對(duì)新增適應(yīng)癥而言，醫(yī)藥用途專(zhuān)利通常難以取得；原研藥品“新增適應(yīng)癥”的現(xiàn)象通常在該新分子實(shí)體上市2-3年后，化合物專(zhuān)利對(duì)新適應(yīng)癥的保護(hù)期限將有所減損。然而過(guò)度補(bǔ)償可能加劇產(chǎn)品跳轉(zhuǎn)問(wèn)題對(duì)藥品可及性帶來(lái)影響。我國(guó)已經(jīng)采取了“一個(gè)專(zhuān)利只能補(bǔ)償一次”、“一個(gè)藥品只能補(bǔ)償一次”、“一個(gè)專(zhuān)利只能對(duì)應(yīng)一個(gè)藥品進(jìn)行補(bǔ)償”的限制；同時(shí)算法減5年的處理可使得研發(fā)周期短、壁壘低的藥品難以獲得補(bǔ)償，這在一定程度上也規(guī)避掉一些藥品的“長(zhǎng)青”布局，但也將使另一些藥品，尤其是通過(guò)高端技術(shù)平臺(tái)改劑型的藥品難以獲得補(bǔ)償。補(bǔ)償?shù)姆绞揭灿绊懷a(bǔ)償效果。仍以新增適應(yīng)癥的補(bǔ)償為例，當(dāng)前存在兩種補(bǔ)償方式，第一種方式是同美國(guó)和歐洲一樣將新適應(yīng)癥納入到已經(jīng)得到補(bǔ)償?shù)幕A(chǔ)專(zhuān)利保護(hù)范圍中[9]，這是在減損保護(hù)期的基礎(chǔ)上提高保護(hù)效力；另一種方式是選擇一個(gè)未補(bǔ)償過(guò)的專(zhuān)利進(jìn)行補(bǔ)償，這是在進(jìn)一步增加保護(hù)期的基礎(chǔ)上損失保護(hù)效力。此外，補(bǔ)償?shù)姆绞脚c藥品注冊(cè)通道有潛在的關(guān)聯(lián)。在美國(guó)和歐洲，藥品新增適應(yīng)癥主要以“補(bǔ)充申請(qǐng)”的途徑申報(bào)[10]，因此將以“納入到已經(jīng)得到補(bǔ)償?shù)幕A(chǔ)專(zhuān)利保護(hù)范圍”的形式進(jìn)行補(bǔ)償；而在日本，藥品新增適應(yīng)癥是新的申報(bào)路徑則可選擇與藥品對(duì)應(yīng)的專(zhuān)利進(jìn)行補(bǔ)償。

 

       因此應(yīng)進(jìn)一步跟蹤產(chǎn)業(yè)改良型新藥的研發(fā)進(jìn)展和長(zhǎng)青布局的情況，結(jié)合藥品申報(bào)注冊(cè)要求細(xì)化改良型新藥專(zhuān)利期補(bǔ)償制度。另外可給予改良型新藥數(shù)據(jù)保護(hù)期，對(duì)藥品上市初期的時(shí)間予以市場(chǎng)獨(dú)占形式的保護(hù)。